Verfügbarkeit von Tryptophan für die zentrale Serotoninsynthese

[Mike-49]

Welche Faktoren beeinflussen die Verfügbarkeit von Tryptophan für die zentrale Serotoninsynthese?

Einführung
In zahlreichen Ländern ist Tryptophan (Tryp) als nicht-verschreibungspflichtiges Arzneimittel erhältlich. Die Supplementation von Tryp – ohne ärztliche Verordnung – hat einen hohen Stellenwert in der Selbstmedikation zur Behandlung von Stimmungsschwankungen, aber auch zur Korrektur persönlichkeitsbedingter Störungen der Affektivität, insbesondere von erhöhter Impulsivität (aan het Rot et al. 2006). Darüber hinaus wird Tryp zur unterstützenden Behandlung neben selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI) zur Therapie depressiver Störungen eingesetzt (Lowe et al. 2006). Bestimmte Persönlichkeitsstörungen, aber auch vorübergehende affektive Störungen und Stimmungsschwankungen können ihre Ursache in einer Dysfunktion des Serotoninsystems haben (Wilson et al. 2009). Diese Störung wiederum ist nicht selten durch einen relativen Tryp-Mangel bedingt (Richard et al. 2009). Mit der Tryp-Supplementation besteht die Möglichkeit diese Störung pathophysiologisch kausal zu behandeln. Leider hat diese nebenwirkungsarme Therapieoption gegenwärtig bei Ärzten nur einen geringen Stellenwert. Der fehlende Wirksamkeitsnachweis durch randomisiert kontrollierte Studien (RCT) kann als mögliche Erklärung angenommen werden. Um optimal wirksam zu sein, müssen bei der Tryp-Supplementation besondere Einnahmebedingungen berücksichtigt werden. Die Unkenntnis dieser Zusammenhänge führt zu einer mangelnden Wirksamkeit und als dessen Folge zu einer geringen Akzeptanz der Therapie. Die besonderen Einnahmebedingungen scheinen auf Patientenseite zusätzlich die Akzeptanz für die Tryp-Behandlung zu reduzieren.
Die Aminosäure Tryptophan ist die entscheidende Vorläufersubstanz für die Bildung von Serotonin. Der größte Teil des Gesamtkörper-Serotonins befindet sich im Gastrointestinaltrakt (Sanger 2008). Obgleich mengenmäßig zu vernachlässigen, kommt dem Serotoningehalt im Gehirn eine ganz entscheidende Bedeutung zu (Richard et al. 2009). Als Neurotransmitter im Gehirn nimmt Serotonin ganz wesentlich Einfluss auf das Verhalten und die Stimmung. Serotonin ist zudem an weiteren physiologische Funktionen, wie Schlaf und Appetit beteiligt. Ein Mangel an Serotonin scheint wesentlich an der Entstehung bestimmter Formen der Depression beteiligt zu sein. Ein andauernder Tryptophanmangel führt zwangsläufig zu einer reduzierten Serotoninbildung. Die Vulnerabilität gegenüber einem Serotonin- bzw. Tryptophanmangel ist individuell sehr unterschiedlich ausgeprägt (Richard et al. 2009, Jans et al. 2007). Die Vulnerabilität scheint zum einen genetisch bedingt zu sein (Roiser JP et al. 2006, Firk et Markus 2009 b), scheint sich aber auch als Folge von chronischen Stress zu entwickeln (Jans et al. 2007, Firk et Markus 2009). Die regelmäßige Behandlung mit Tryptophan zeigt bei entsprechend vulnerablen Personen einen positiven Einfluss auf die Stimmungslage und kann depressive Symptome bessern (Murphy et al. 2006, Markus et al. 2008). Besonders wirksam scheint diese Aminosäure in der Therapie von affektiven Störungen zu sein. Beispielsweise lässt sich eine übermäßige Impulsivität (aan het Rot et al. 2006), aber auch Irritabilität (Steinberg et al. 1999) mit Tryptophan reduzieren.


Einfluss von Tryptophan auf das Serotoninsystem im Gehirn
Die Umwandlung von Tryptophan in 5-Hydroxythryptophan und schließlich in 5-Hydroxytryptamin (Serotonin) im ZNS ist durch exogene Zufuhr von Tryp stimulierbar. Notwendige Voraussetzung für eine ausreichende Serotoninsynthese im Gehirn scheint ein stetiges Angebot von freiem Tryp an der Blut-Hirn-Schranke zu sein.
Nach der Aufnahme von Tryp über die Blut-Hirn-Schranke ist der erste Schritt die Hydroxylierung durch das Enzym Tryp-Hydroxylase. Diese Reaktion ist der geschwindigkeitsbestimmende Schritt auf dem Weg zur Serotoninsynthese. Dieses Enzym ist unter physiologischen Bedingungen nur halb gesättigt (Young et Gautier 1981) und durch ein hohes Substratangebot in seiner Aktivität weiter stimulierbar (Fernstrom und Wurtman 1972, Heuther et al. 1992), d.h. eine hohe Konzentration an freiem Tryptophan an der BH-Schranke führt zu einer vermehrten Bildung von 5-Hydroxytryptophan (5-HTP), einer Vorstufe des Serotonins (5-Hydroxytryptamin). Zu beachten ist, dass sowohl ein Vitamin-B6- (Hvas et al 2004) als auch ein Magnesium-Mangel (Durlach J. et al 2002, Korbitz BC. 1970) die Aktivität des Enzyms hemmt und damit die Serotonin-Synthese reduziert. Gleiches gilt für Coffein, das ebenfalls die Aktivität des Enzyms Tryp-Hydroxylase reduziert (Lim et al 2001). Ein regelmäßiger Kaffeegenuss kann sich daher ungünstig auf die Serotoninsynthese auswirken.

Voraussetzungen für eine maximale Aufnahme von Tryptophan ins Gehirn
Tryp konkurriert mit anderen Aminosäuren wie Phenylalanin, Tyrosin, Valin, Leucin und Isoleucin um den gleichen Transporter an der Blut-Hirn-Schranke (BH-Schranke). Diese Aminosäuren zählen zu der Gruppe der großen neutralen (LNAA) bzw. verzweigtkettigen Aminosäuren (BCAA). Ein niedriges Verhältnis von Tryp zu den konkurrierenden AS wurde wiederholt bei depressiven Patienten beobachtet (Möller 1985, Kaneko et al. 1992). Nur die freie, nicht proteingebundene Form des Tryp kann die BH-Schranke passieren. Voraussetzungen für eine maximale Tryp-Aufnahme sind demnach ein hoher Anteil an freiem Tryp an der Gesamt-Tryptophanmenge im Blut und eine geringe Konzentration konkurrierender Aminosäuren (LNAA, BCAA). Pharmakokinetische Untersuchungen deuten darauf hin, dass ausreichend hohe Dosen von Tryp (mindestens 1 - 1,5 g pro Einzeldosis) verabreicht werden müssen, um die notwendigen hohen Konzentrationen von freiem Tryp an der BH-Schranke zu erreichen (Green et al. 1980). In diesen Untersuchungen konnte zudem gezeigt werden, dass die Konzentration an freiem Tryp nur innerhalb der ersten 2 bis 3 Std. nach oraler Aufnahme ausreichend hoch sind, um eine effektive Aufnahme ins Gehirn zu gewährleisten. Um die zentrale Serotoninsynthese zu stimulieren, schein es zudem notwendig, dass ein Schwellenwert im Verhältnis von Tryp zu den konkurrierenden Aminosäuren im Plasma (Tryp/LNAA-Verhältnis) überschritten wird. Demnach wäre eine Zunahme des Tryp/LNAA-Verhältnisses im Plasma von 40 – 70% im Vergleich zum Ausgangwert erforderlich (Markus et al. 2008).

Erhöhte zentrale Verfügbarkeit von Tryptophan unter sportlichen Ausdauerbelastungen
Unter langandauernden körperlichen Ausdauerbelastungen kommt es zu Stoffwechselveränderungen, die sich günstig auf die zentrale Verfügbarkeit von Tryp auswirken (Chaouloff 1997). Tierexperimentelle Untersuchungen deuten zudem darauf hin, dass Ausdauerbelastungen zu einer Stimulation der endogenen Serotoninsynthese führen. Die Gabe von Tryp vor einer Ausdauerbelastung führt zu einem weiteren Anstieg der Serotoninsynthese im Gehirn (Meeusen et al. 1996)
Aus zahlreichen Untersuchungen mit Beta-2-Sympathomimetika (z.B. Salbutamol, Clenbuterol) ist bekannt, dass diese Wirkstoffe – wahrscheinlich über eine die Aktivierung von zentralen Beta-2-Rezeptoren – die Aufnahme von Tryp in das ZNS fördern (Lenard et al. 2003). Unter intensiven Ausdauerbelastungen kommt es physiologischerweise über die erhöhte Noradrenalin/Adrenalin-Ausschüttung ebenfalls zur Aktivierung von Beta-2-Rezeptoren und über diesen Wirkmechanismus wahrscheinlich zu einer erhöhten zentralen Verfügbarkeit von Tryp.
Da die Aufnahme von Tryp an der Blut-Hirn-Schranke u.a. abhängig ist von der Konzentration der das gleiche Transportsystem nutzenden verzweigtkettigen Aminosäuren (BCAA) , hat die unter körperlicher Belastung vermehrt stattfindende Aufnahme von BCAA (Leucin, Isoleucin, Valin) in die Arbeitsmuskulatur einen günstigen Effekt auf die Tryp-Aufnahme ins Gehirn (Blomstrand et al. 1991). BCAA werden bei langandauernden Ausdauerbelastungen unter Einfluss von Insulin bzw. insulinunabhängig zur Energiebereitstellung in die Muskelzellen aufgenommen. Das Tryp/BCAA Verhältnis im Blut wird im Laufe einer Ausdauerbelastung immer weiter zugunsten des Tryptophans verschoben und damit steigt auch die Wahrscheinlichkeit der Tryp-Aufnahme ins Gehirn.
Zudem konkurriert Tryp mit freien Fettsäuren (FFA) um die Bindung an Albumin im Blut. Nur das nicht Albumin-gebundene Tryp kann die BH-Schranke passieren. Alle Bedingungen, die den Anteil an FFA im Blut erhöhen, steigern auch die Konzentration an freiem Tryp (Struder et al. 1996). Aus diesen Beobachtungen wäre abzuleiten, dass Belastungen mit niedriger Intensität besonders geeignet wären, die zentrale Tryptophanaufnahme bzw. die Serotoninsynthese zu steigern. Verschiedene Untersuchungen deuten jedoch darauf hin, dass insbesondere intensive Belastungen die Serotoninsynthese erhöhen (Cuperuto et al. 2009). Ein Kompromiss wäre demnach eine hohe Belastungsintensität, bei der aber trotzdem noch ein wesentlicher Teil der Energiebereitstellung über den Fettstoffwechsel erfolgt (70% - 75% VO2max), Auch unter dieser Intensität steigt im Laufe der Belastung die Konzentration an freien Fettsäuren kontinuierlich an (Strüder et al. 1997). Ab einer Belastungsdauer von 40 - 60 Min. nimmt parallel zur FFA-Konzentration auch die Fraktion an freiem Tryp zu. Wird die Ausdauerbelastung zudem in einem Nüchtern-Zustand begonnen (letzte Nahrungsaufnahme > 4 Std zurückliegend), liegen die FFA-Spiegel schon zu Belastungsbeginn hoch. Wird unter diesen Bedingungen 30 Min. vor Belastungsbeginn Tryp in einer Dosis von 1,5 g zugeführt, werden schon frühzeitig hohe Konzentrationen an freiem Tryp im Blut erreicht. Die Tryp-Aufnahme sollte mit mindestens 100 ml Wasser erfolgen (kein Fruchtsaft, da die nachfolgende Insulinfreisetzung die FFA-Spiegel reduziert). Bis zur systemischen Verfügbarkeit von Tryp vergehen ca. 30 Min. Über den gesamten Belastungszeitraum bestehen dann optimale Voraussetzungen für die Tryptophan-Aufnahme in ZNS. Da auch nach Belastungsende die Konzentration an FFA noch mindestens für eine Stunde erhöht bleiben (Henderson et al. 2007), sollte die nächste Mahlzeit erst mit zeitlicher Verzögerung aufgenommen werden, damit über einen insgesamt langen Zeitraum optimale Bedingungen für die Tryp-Aufnahme ins Gehirn erhalten bleiben. Langandauernde Ausdauerbelastungen führen nur dann zu einer erhöhten Tryp-Aufnahme ins ZNS, wenn während der Belastung keine Kohlenhydrate zugeführt werden (Blomstrand et al. 2005).

Weitere Wirkstoffe mit Einfluss auf die zentrale Verfügbarkeit von Tryptophan
Die folgenden Substanzen mit Wirkung auf die Konzentration an FFA können daher indirekt die Tryp-Aufnahme ins ZNS beeinflussen. Die Gabe von Chrom (Chrom-Picolinat) führt akut und chronisch zu einem Anstieg des freien Tryp, wahrscheinlich über die Erhöhung von FFA (Franklin and Odontiadis 2004).
Für die Heparin-Gabe, als Antikoagulanz (zur Hemmung der Blutgerinnung) ist ein Anstieg der Konzentration an freiem Tryp dokumentiert, die auf eine Erhöhung der FFA-Spiegel unter Heparin zurückgeführt werden kann (Struder et al. 1996).
Die Aufnahme von Coffein führt zwar zu einem Anstieg der FFA und erhöht dadurch auch den freien, nicht proteingebundenen Anteil des Tryp, zeigt jedoch einen hemmenden Effekt auf die Serotoninsynthese (Hemmung des Enzyms Tryp-Hydroxylase, Lim et al. 2001) und kann daher als Adjuvans zur Therapie depressiver Symptome und affektiver Störungen nicht empfohlen werden.
Für Niacin ist bekannt, dass es akut zu einer Senkung der FFA-Konzentration führt (Dosierung 500 mg). Weniger bekannt ist, dass es ca. 3 Std. nach oraler Aufnahme zu einem Rebound-Phänomen mit einem deutlichen Anstieg der FFA kommt (Kamanna 2007). Die Einnahme von Tryp ca. 3 Std. nach Niacin-Gabe sollte ebenfalls zu einer erhöhten Konzentration von freiem Tryp führen und damit gute Voraussetzungen für eine optimierte Tryp-Bioverfügbarkeit schaffen.
Die Gabe von physiologischen Dosen Niacin (Vitamin B3) wirkt sich immer dann günstig auf die Serotoninsynthese aus, wenn ein relativer Vitamin-B3-Mangel vorliegt. Eine unzureichende Versorgung mit Vitamin-B3 führt dazu, dass der Körper einen wesentlichen Teil des aufgenommenen Tryp für die Eigensynthese von Vitamin-B3 verwendet. Die zeitgleiche Gabe von Niacin (Vitamin B3) in niedriger Dosis zusammen mit Tryp zum Ausgleich von Mangelerscheinungen ist nicht sinnvoll, da Niacin das in der Leber für den Abbau von Tryp zuständige Enzym (TDO) aktiviert (Sainio et al. 1990). Folglich muss der Ausgleich eines unzureichenden Vitamin-B3-Statuses vor Beginn der Tryp-Therapie abgeschlossen sein.
Auch für hohe Dosen von Niacin (> 500 mg) sind ungünstige Effekte auf die Verfügbarkeit von Tryp für die Serotoninsynthese beschrieben (Penberthy 2007). Hohe Dosen von Niacin stimulieren ein weiteres wichtiges für den Abbau von Tryp verantwortliches Enzymsystem (Indolamin-2,3-Dihydroxyoxigenase).
Je mehr Tryp substituiert wird, desto mehr Tryp steht für die Serotoninsynthese zur Verfügung. Diese Aussage ist leider falsch! Die wiederholte Gabe hoher Dosen von Tryp führt nicht zu den erwarteten hohen Tryp-Spiegeln im Blut. Verantwortlich dafür sind zwei Enzyme, die Tryp abbauen. Die Aktivität beider Enzyme wird durch eine hohe Tryp-Aufnahme induziert. Das Enzym Tryptophan-Dioxygenase (TDO) ist hauptsächlich in der Leber lokalisiert. Da wiederholt hohe Tryp-Gaben das Enzym stimulieren, erscheint es sinnvoll, die Tryp-Einnahme auf mehrere niedrige Einzeldosen zu verteilen und regelmäßig Tage ohne Tryp-Gabe einzuplanen. Gestützt wird dieses Vorgehen durch Untersuchungen zur Pharmakokinetik von Tryp, die spätestens 4 - 6 Std. nach Einnahme wieder eine Normalisierung der Tryp-Plasmaspiegel dokumentieren (Green et al. 1980, Möller 1981). Zu beachten ist, dass die Einzeldosis so hoch gewählt werden sollte, dass ausreichend hohe Spiegel an freiem Tryp erzeugt werden (≥ 1,5 g Tryp) (Green et al. 1980). Zusammenfassend scheint es günstiger, Tryp nicht als Dauerbehandlung zu geben, sondern als Intervalltherapie mit Pausen, um immer wieder eine Normalisierung der TDO-Enzymaktivität zu erreichen.
Eine weitere Option, um das Angebot von Tryp an der BH-Schranke zu erhöhen, wäre die Gabe von Substanzen, die das TDO-Enzym hemmen.
Das zweite wichtige Enzym für den Abbau von Tryp ist Indolamin-2,3-Dihydrooxygenase (IDO). Dieses Enzym kommt im Gegensatz zum TDO in sehr vielen Geweben vor und hat eine besondere Bedeutung für die Toleranz-Entwicklung gegenüber fremden Antigenen. Auch die IDO-Aktivität wird durch ein hohes Angebot an Tryp gesteigert und damit die Tryp-Verfügbarkeit für die Serotoninsynthese reduziert.

Die Hemmung der Tryptopan-abbauenden Enzyme erhöht die zentrale Tryptophan-Verfügbarkeit
Das Enzym Tryptophan-Dioxygenase (TDO), das hauptsächlich in der Leber lokalisiert ist, verhindert bei hoher Tryptophan-Zufuhr durch dessen Abbau, dass das Angebot an freiem Tryp zur Aufnahme ins ZNS proportional zur aufgenommenen Dosis ansteigt (Salter et al. 1995).
Es liegen Hinweise vor, dass die Gabe von Paracetamol die TDO-Aktivität hemmt und damit die Menge an Tryp, die für die Serotonin-Synthese zur Verfügung steht, erhöht (Daya et al. 2000, Maharaj et al. 2004). Auch für die Gabe von Melatonin ist ein hemmender Effekt auf die TDO-Aktivität dokumentiert (Walsh et al. 1997). Da insbesondere hohe Dosen Melatonin den Schlaf-Wach-Rhythmus beeinflussen können, scheint die Kombination mit dem schlafanstoßenden Tryp als Dauermedikation ungeeignet zu sein.
Hervorzuheben ist, dass Stress, über eine erhöhte Cortisonfreisetzung die TDO-Akitivität stimuliert und damit zum Abbau von Tryp beiträgt (Hirota T. et al 1985). Möglicherweise erklärt dieser Wirkmechanismus z. T. das Zustandekommen einer Depression unter hoher Stressbelastung als Ausdruck eines relativen Serotoninmangels (Miura et al. 2008). Es liegen Hinweise vor, dass Alkoholkonsum ebenfalls die TDO-Aktivität steigert. Innerhalb von 2 Std. nach dem Alkohol-Konsum wurde ein Abfall der Tryp-Plasmaspiegel und ein Anstieg der Kynurenin-Metaboliten gemessen (Badawy et al. 2009). Wie bereits beschrieben, stimulieren auch physiologische Dosen von Vitamin B3 das Enzym TDO und vermindern dadurch den Tryp-Spiegel im Blut (Sainio et al. 1990).
Das zweite, wichtige Enzym für den Abbau von Tryp ist Indolamin-2,3-Dihydrooxygenase (IDO). Für eine Reihe von Naturstoffen ist eine Hemmung von IDO beschrieben. Beispielsweise hemmt Rosmarinsäure die IDO-Aktivität und damit den Abbau von Tryp (Lee et al 2007). Möglicherweise ist ein Teil der positiven Wirkung von Melissenextrakt (enthält einen hohen Anteil an Rosmarinsäure, z.B. Gastrovegetalin®) auf dessen Einfluss auf das Serotoninsystem zurückzuführen.
Auch für das Curcurmin (Curcuma) ist ein hemmender Effekt auf die IDO-Aktivität dokumentiert (Jeong et al. 2009 ). Für Curcurmin ist in der Literatur eine antidepressive Wirkung beschrieben, wobei die Wirkung nur z.T. über Serotonin-Rezeptoren vermittelt wird (Wang et al. 2008).
Eine aktuelle Untersuchung liefert einen ersten Hinweis, dass auch Kakao einen hemmenden Effekt auf die IDO-Aktivität ausübt (Jenny et al. 2009). Weitere Untersuchungen müssen zeigen, ob sich Kakao in den üblicherweise verzerrten Mengen positiv auf die Tryp-Verfügbarkeit auswirkt.
Resveratrol, eine Substanz die natürlicherweise in Trauben vorkommt (besonders hohe Konzentrationen sind für Rotwein dokumentiert), hemmt ebenfalls das Enzym IDO (Banerjee et al. 2008 ).